Online Status
Keine Angabe
AenderungsDatum
Keine Angabe
AufnahmeDatum
Keine Angabe
Hersteller
Pfizer Pharma GmbH
Merkmale
Das Produkt Exubera ist ein neues Applikationssystem zur Be-handlung Diabetes Mellitus mittels inhalativem Insulin. Das Insulin wird als Trockenpulver in Form von speziellen Blis-tern angeboten und kann durch die Applikationshilfe mit ma-nueller Auslösung des Inhalationsvorganges appliziert wer-den. Das Insulin wird eingeatmet, gelangt in die Lunge und wird so in den Blutkreislauf eingebracht.
Bei dem Inhalationssystem handelt es sich um einen wieder-verwendbaren Trockenpulver-Inhalator, der dazu dient, Insu-lin zum Zweck der systemischen Absorption in die kleinen Atemwege und Alveolen einzubringen. Der Inhalator bietet eine hochgradig reproduzierbare Extraktion, Deagglomeration und Dispersion des Pulvers und ist gemäß Herstellerangabe in der Lage, relativ kleine Mengen (1 - 10 mg) des hohäsiven
Pulvers zu aerolosieren. Er funktioniert ausschließlich me-chanisch; für seine Betätigung wird nur ein minimaler Kraft-aufwand benötigt. Im Gegensatz zu dem hohen Widerstand her-kömmlicher Inhalationssysteme soll die Aerosolisierung des Insulinpulvers bei diesem System von der Einatmungsstärke des Patienten unabhängig sein. Dadurch sei es leistungsfähi-ger und zuverlässiger.
Der Inhalator besteht aus drei Untersystemen: Basisteil, TransJector und Inhalationskammer/Mundstück. Der Inhalator erfüllt vier Hauptaufgaben: Durchstechen des Blisters mit dem Insulinpulver nach dem Laden des Gerätes, Extraktion des Pulvers auf dem Blister, Dispersion des Pulvers in die Inhalationskammer und Erleichterung des Einatmens der Pul-verwolke. Der Patient öffnet und schließt den Pumpgriff ein-mal vor der Betätigung des Inhalators, um Luft in das Gerät zu ziehen und zu komprimieren. Bei der Betätigung des In-halators wird ein Einzelblister durchstoßen: dann wird die Pressluft durch eine Strahlstruktur im "TransJector" frei-gesetzt und in die Kammer geleitet. Die plötzliche Schall-entladung dieser Luftmasse durch die engen Gänge im "Trans-Jector" bewirkt die Extraktion und Dispersion des Insulin-pulvers. Die schnelle Luftbewegung schafft ein Vakuum im "TransJector" und Blister, so dass das Insulinpulver in die Kammer gesogen und in eine Wolke dispergiert wird. Die entstehende Energie soll ausreichen, um eine Dispersion des Pulvers in Partikel mit einem aerodynamischen Durchmesser von < 5 µm zu bewirken. Nach Bildung der Aerosolwolke in der Inhalationskammer dreht der Patient das Mundstück um 180° in die geöffnete Position und inhaliert die Dosis.
Durch das Design und die Funktion des Exubera Inhalators ist gemäß Herstellerangabe keine exakte Koordination zwischen der Inhalatorbetätigung und dem Einatmungsvorgang erforderlich. Die freigesetzte Dosis, die Distribution der Partikelgröße und die Feinpartikeldosis im Aerosol würden primär durch die Merkmale des Insulinpulvers und des Inhalators gesteuert und seien relativ unabhängig von den Variablen auf Seiten des Patienten. Der Inhalator wurde ge-mäß Herstellerangabe so konzipiert, dass ein einfaches, langsames und tiefes Einatmen ausreicht, um ihn zu benutzen.
Das Insulinpulver wird in das tiefe Lungengewebe einge-bracht. Die Verabreichung erfolgt während des Leerens des Inhalationskammervolumens (ca. 200 ml), insbesondere über die ersten 300 - 400 ml der eingeatmeten Luft. Die nachfol-genden 500 ml des Einatmungsvolumens bringen die Dosis über die zuleitenden Atemwege in das tiefe Lungengewebe. Die Verteilung der Partikelgröße über die Betätigung des Inha-lators wird durch die Eigenschaften des sprühgetrockneten Pulvers bestimmt.
Exubera ist das erste für die Diabetes-Behandlung zugelas-sene inhalative Insulin. Das Produkt besteht aus einer spe-ziellen Insulinzubereitung (Trockenpulver auf Basis von Hu-maninsulin) und einem speziellen Gerät zur inhalativen An-wendung. Die Behandlung mit Exubera ist nur bei Erwachsenen und nicht bei Kindern und Jugendlichen zugelassen.
Die Pharmakokinetik und -dynamik von Exubera ähnelt der von subkutanen, kurzwirksamen Humaninsulinen bzw. Insulinanalo-gen. Die Wirkdauer entspricht etwa der von kurzwirksamen Humaninsulinen, die Dauer bis zum Wirkbeginn etwa der von kurzwirksamen Insulinanaloga. Entsprechend ist der Einsatz von Exubera als Substitut für kurzwirksames Humaninsulin oder ein kurzwirksames Insulinanalogon möglich.
Die im Gerät integrierte Insulinfreisetzungseinheit muss alle zwei Wochen ausgetauscht, das Inhaliergerät selbst jährlich erneuert werden.
Zweckbestimmg:
Gemäß Herstellerangabe:
Exubera ist "zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus bestimmt, die mit oralen Antidi-abetika nicht zufriedenstellend eingestellt sind und eine Insulintherapie benötigen" (Zulassungstext).
Exubera ist außerdem "zusätzlich zu lang wirkendem oder verzögert wirkendem, subkutanem Insulin nach sorgfälti-ger Nutzen-Risiko-Abwägung zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Typ-1-Diabetes-mellitus bestimmt" (Zulassungstext).
Indikationen:
Das inhalierbare Insulin (Exubera) wurde im Januar 2006 von der europäischen Zulassungsbehörde EMEA zugelassen und wird seit Mai 2006 in Deutschland vertrieben. Exubera ist zuge-lassen
1. zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Typ-2-Dia-
betes mellitus, die mit oralen Antidiabetika nicht zu-
friedenstellend eingestellt sind und eine Insulintherapie
benötigen bzw.
2. zusätzlich zu lang wirkenden oder verzögert wirkendem,
subkutanem Insulin außerdem - nach sorgfältiger Nutzen-
Risiko-Abwägung - zur Behandlung von erwachsenen Patien-
ten mit Typ-1-Diabetes mellitus.
Eine Zulassung für Kinder und Jugendliche besteht derzeit wegen fehlender Untersuchungen zur Langzeitverträglichkeit nicht. Außerdem liegen für Patienten > = 75 Jahren nur be-grenzte Erfahrungen vor.
Aussagen zur Wirksamkeit:
In drei auf Nichtunterlegenheit angelegten Studien, in denen
Exubera® mit s.c. Insulin verglichen wird, sind sowohl Pa-tienten mit Typ 1 als auch Patienten mit Typ 2 Diabetes mel-litus eingeschlossen. Die Senkung des HbA 1c Wertes unter Exubera® ist vergleichbar mit der unter s.c. Insulinen. Die Studien zeigen ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Hypo-glykämien unter Exubera® bei Patienten mit Typ 1 Diabetes.
Eine vergleichende Studie über 2 Jahre zur Wirksamkeit und Sicherheit von Exubera® bei Typ 1 Diabetes mellitus zeigte keinen klinisch relevanten Unterschied in der Blutzucker-kontrolle. Auch eine weitere Studie mit Typ 2 Diabetes mel-litus Patienten zeigte in einer Zwischenauswertung nach 1 Jahr ebenfalls keinen Unterschied in der Kontrolle der HbA 1c Werte. Das Risiko für Hypoglykämien war in beiden Stu-dienarmen vergleichbar.
Im Vergleich mit oralen Antidiabetika hat Exubera® einen günstigeren Einfluss auf den HbA 1c Wert. Es wurde aller-dings in Studien kein Vergleich zwischen Exubera® plus ora-len Antidiabetika und s. c. Insulin plus oralen Antidiabeti-ka durchgeführt.
Von allen Studien sind Patienten mit systemischen Erkrankun-gen, ausgenommen mit gut kontrollierter und stabil einge-stellter Hypertonie bzw. Diabetes bezogenen Komplikationen, ebenso ausgeschlossen, wie schlecht eingestellte Diabetiker.
Weiterhin ausgeschlossen waren Patienten mit Neigung zu schweren Hypoglykämien, Raucher und Patienten mit Lungen-funktionseinschränkungen wie Asthma. Von den Studien zu Typ 2 Diabetes mellitus waren zusätzlich ausgeschlossen u. a. Patienten mit Neuropathie und mit Arzneimittelallergien in der Vorgeschichte.
Studienabbrüche sind in der Exubera®-Gruppe wegen uner-wünschter Wirkungen häufiger als im Vergleichsarm. Die Be-urteilung der Langzeitsicherheit von Exubera® bei Typ 1 Dia-betikern wird durch eine hohe Abbruchrate im follow up (mehr
als 50%) und einer Abbruchrate von 6,7 % wegen ungenügendem Behandlungserfolges erschwert. Patienten, sowohl mit Typ 1 als auch mit Typ 2 Diabetes mellitus, die zur konventionel-len Therapie zurückkehrten, zeigten eine verbesserte Blut-zuckerkontrolle als die, die in der Exubera®-Gruppe ver-blieben.
Alle bei der Zulassung bewerteten kompletten Phase II/III Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Exubera® waren kontrollierte, randomisierte, multi-zentrische Studien mit offenem Parallel-Gruppen Design. Hinsichtlich des offenen Studiendesigns wird in einem Gutachten der US-amerikanischen
Zulassungsbehörde FDA auf die Möglichkeit eines Selektions-bias hingewiesen. Dies betrifft sowohl die Randomisierung (Zuteilung von besonders geeigneten Patienten in die Exube-ra®-Gruppe) als auch die Interpretation von Studienab-brüchen. Hier wird vermutet, dass ein Teil der Studienab-brüche, die mit "Widerruf des Einverständnisses" oder mit "Patient will nicht länger teilnehmen" angegeben werden, auf unerwünschte Wirkungen oder mangelnde Wirksamkeit zu-rückzuführen und damit falsch kodiert sind.
Kontraindikation, Risiken und Vorsichtsmaßnahmen:
Die Entscheidung zur Zulassung von Exubera® zur Behandlung von Typ 1 Diabetes mellitus fiel im zuständigen Ausschuss für Humanarzneimittel bei der EMEA nicht einstimmig aus. Einige Mitglieder hatten Bedenken wegen der unklaren Lang-zeitsicherheit einschließlich der Immunogenität und der ge-ringen Dosisflexibilität sowie des Risikos einer variablen Absorption in verschiedenen Situationen. Sie plädierten da-für, die Zulassung auf die Behandlung von Typ 2 Diabetes mellitus zu beschränken. Die Patienten seien weniger sensi-bel für Dosisschwankungen, im Allgemeinen älter und deshalb besser Therapieempfehlungen und einem Risk Management Plan zugänglich.
Der für ein Insulin neue Zugangsweg über die Lungenalveolen birgt kurz-, mittel- und langfristige unvorhersehbare Risi-ken. Das inhalierbare Insulin führt zu einer Verminderung der Lungendiffusionskapazität. Dies scheint nach Absetzen reversibel zu sein. In wenigen Fällen kam es zu Studienab-brüchen wegen bedenklicher Verschlechterung der Lungenfunk-tion. Vor Beginn, sowie nach den ersten 6 Therapiemonaten, muss bei allen Patienten eine Lungenfunktionsuntersuchung durchgeführt werden. Die weitern pulmonologischen Kontrol-len ergeben sich dann aus den ggf. veränderten Messwerten.
Die Langzeitauswirkungen auf die Lungenfunktion können der-zeit nicht sicher abgeschätzt werden. Im Rahmen eines so ge-nannten "Risk Management Plan" hat der Hersteller weitere Studien zur Langzeitsicherheit von Exubera® vorzulegen, die u.a. auch weitere Erkenntnisse über das Risiko der Entste-hung von Lungenkrebs oder seltenen pulmonalen Ereignissen bringen sollen.
Um Risiken bei einer breiten Anwendung außerhalb von kon-trollierten Studienbedingungen zu minimieren, ist bei neu einzustellenden Patienten Folgendes strikt zu beachten:
- Dosierung: Exubera® wird in 1mg und 3 mg Blistern ange-
boten, die allerdings nicht bioäquivalent sind. Die auf-
einander folgende Inhalation von von drei 1 mg Einzel-
dosen führt zu einer deutlich höheren Insulinexposition
als die Inhalation einer 3 mg Einzeldosis. Deshalb darf
ein 3 mg Blister nicht durch drei 1 mg Blister ersetz
werden.
- Asthma und COPD: Strikte Kontraindikationen bestehen für
Patienten mit einem schlecht kontrollierten, instabilen,
oder schwerem Asthma und für die mittelschweren und
schweren COPD Patienten. Außerdem wird aus Gründen der
"pulmonalen Sicherheit" in der Fachinformation empfohlen,
Exubera® bei bestehenden Lungenkrankheiten z. B. Asthma,
COPD nicht anzuwenden, da nur begrenzte Daten über die
Sicherheit der Anwendung bei solchen Patienten vorliegen.
- Husten: 25 % aller Patienten klagen nach der Inhalation
von Exubera® über Husten. 1,0 % der Patienten haben die
Therapie wegen Hustens abgebrochen.
- Rauchen: Raucher und Exraucher bis zu 6 Monaten sind von
der Therapie mit Exubera® ausgeschlossen. Auch akutes
Passivrauchen führt bei Nichtrauchern zur Senkung der
Bioverfügbarkeit von Exubera®.
- Akute Atemwegsinfektionen: Beim Auftreten von akuten
Atemwegserkrankungen sind engmaschige Blutzuckerkontrol-
len und ggf. Dosisanpassungen erforderlich. Die gleich-
zeitige Gabe von Bronchodilatatoren erhöht die Hypoglykä-
miegefahr. Erfahrungen bei der Anwendung von Exubera® im
Zusammenhang mit Pneumonien bestehen nicht.
- Langzeittherapie: Neben diesen kurz- und mittelfristigen
Wirkungen am bronchopulmonalen System ist zurzeit eine
sichere Aussage über langfristige unerwünschte Nebenwir-
kungen nicht möglich. Diese sind jedoch im Hinblick auf
die kurz- und mittelfristigen bereits bekannten Nebenwir-
kungen zum gegenwärtigen Zeitpunkt keinesfalls auszu-
schließen. Dagegen wird die langfristige subkutane Insu-
linapplikation bislang gut und unproblematisch toleriert.
- Hypoglykämierisiko: Die Studienlage zeigt ein erhöhtes
Risiko für schwerwiegende Hypoglykämien unter inhalativem
Insulin bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus. Trotz
vergleichbarer blutzuckersenkender Wirkungen traten signi-
fikant mehr schwerwiegende Hypoglykämien unter Exubera®
als unter s.c. Insulin auf. Für Typ 2 Diabetes liegt
keine Studie mit vergleichbaren Therapievoraussetzungen
vor, ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Hypoglykämien
ist aber nicht ausgeschlossen.
- Antikörperbildung: Grundsätzlich kann es bei allen Insu-
linen und Applikationsarten zur Antikörperbildung kommen.
Exubera®-Patienten entwickelten jedoch deutlich häufiger
Insulinantikörper, die auch höhere Titter aufwiesen, als
bei s.c. Applikation. Die klinische Bedeutung dieser
Beobachtung ist unklar. Eine schlechtere Blutzuckerein-
stellung lässt sich in Studien nicht nachweisen. Dennoch
ist bei allen Patienten eine Antikörperkontrolle im wei-
teren Krankheitsverlauf angezeigt. Ob die verstärkte An-
tikörperbildung langfristig klinisch von Bedeutung ist,
muss der Hersteller in weiteren Studien klären.
- Schwangerschaft: Exubera® darf nicht in der Schwanger-
schaft eingesetzt werden. Patienten, die unter einer
Exubera® Therapie schwanger werden, müssen auf s.c. Insu-
lin umgestellt werden, da das Risiko durch Insulin-Anti-
körper für das ungeborene Kind nicht bekannt ist.
- Weitere Nebenwirkungen: Häufige Nebenwirkungen sind Dys-
pnoe (4%) und Auswurf (bis 4%). Gelegentlich wird über
Nasenbluten, Veränderung der Stimme, trockenem Mund und
Brustschmerzen berichtet.
Geändert am: 15.08.2007